公元1368年，朱元璋称帝，建立明朝。
元惠宗虽然北逃，但并未跑远，而且一直想夺回大都。
1369年六月，元惠宗干脆迁都应昌府（故址在今内蒙古克什克腾旗西北达里诺尔西），离大都更近，只有两三天的路程，对大都形成了巨大威胁。
朱元璋决定北伐，扫除蒙古残余势力，统一蒙古地区，稳定北部边疆。
1370年正月初三，朱元璋右丞相徐达为征虏大将军，第一次北伐开始。
根据元惠宗在应昌府，王保保（扩廓帖木儿）在定西的情况，朱元璋制定了兵分两路的策略，一路令大将军自潼关出西安攻王保保，一路令左副将军出居庸关入沙漠追击元惠帝，使他们自顾不暇，不能彼此相救。
1370年三月二十九，徐达率主力攻到定西，大败王保保，王保保逃往和林（今蒙古乌兰巴托西南哈尔和林）。
四月，元惠宗得痢疾病死，其子爱犹识理达腊继位，是为元昭宗。
李文忠率领的另一路，出居庸关经野狐岭，于白海骆驼山击败北元太尉蛮子、平章沙不丁朵耳只八剌，再于开平（今内蒙古多伦西北）击败北元平章上都罕。
五月二十一日，李文忠攻克应昌府。
在北元已无成建制抵抗的情况下，徐达和李文忠等人奉命班师回朝。
第一次北伐，明军两路皆大胜。
经多年休养生息，塞外北元势力死灰复燃，不断南犯。
洪武五年（公元1372年），朱元璋决定第二次北伐。
此次北伐，朱元璋和徐达的意见出现分歧，朱元璋主张防御，徐达主张进攻。
经过讨论和权衡，朱元璋态度发生变化，转为主攻，仍命徐达为征虏大将军，主持北伐，令他和左副将军李文忠、右副将军冯胜，各率军五万，分兵三路出征。
此次北伐，最终搞成了各自为战，总指挥徐达又犯了轻敌冒进的错误，其所率中路军大败。
李文忠的东路军基本得失相当，仅冯胜的西路军获胜，但第二次北伐，总体上以失败告终。
洪武十三年（1380年）二月，第三次北伐又开始了。
此次北伐，主要针对北元国公脱火赤，其率领一万多人驻扎在和林，朱元璋怀疑他想南侵，便命令西平侯沐英搞定他。
沐英率军昼夜兼程，经宁夏翻过贺兰山，对跑到乃路（今内蒙古额集纳旗东南）的脱火赤展开突袭，脱火赤刚开始抵抗，就被抓了俘虏。
1381年正月，北元平章乃儿不花等人南侵，迫使朱元璋进行第四次北伐。
朱元璋仍命徐达为征虏大将军，汤和为左副将军，傅友德为右副将军。
朱元璋亲自面授机宜：首先派侦察兵出塞侦察，若有埋伏，则诱其深入，待对方疲惫后反击，若无埋伏，则以精兵直捣敌营。
结果：傅友德在灰山（今内蒙古宁城东南）大败元军，又在潢河（今西辽河）遇到元军，俘虏北元平章别里不花、太史文通等人。
以沐英为先锋的西路军，先后攻取高州（今河北平泉境内）、嵩州（可能是指松州，在今内蒙古赤峰市西南）、全宁（今内蒙古翁牛特旗），渡过胪朐河（今中蒙边境克鲁伦河）后俘虏北元知院李宣及其部众。
此次北伐，各路明军皆胜。
北部边疆稍安，不料东北又出了问题，北元太尉纳哈出占了松花江以北地区，部众达几十万人，成为明朝东北大患。
洪武二十年，冰天雪地的正月初二，朱元璋命宋国公冯胜为征虏大将军，傅友德、蓝玉等为副将，率军二十万出征纳哈出。
朱元璋再次亲自制定方略：驻师通州（今北京通县），遣人观其出没。彼若在庆州（今内蒙古巴林左旗索布力嘎），宜以轻骑掩其不备；既克庆州，则以全师径捣金山（今吉林双辽东北），出纳哈出不意，必可擒矣。
明军大军压境、步步紧逼，纳哈出走投无路，被迫投降，辽东成为明朝势力范围。
洪武二十年九月，朱元璋命蓝玉为征虏大将军，发动了第六次北伐。
第二年三月，明军到达庆州（今内蒙古巴林左旗索布力嘎），侦察到天元帝脱古思帖木儿在捕鱼儿海，急行军直扑其所在，在距脱古思帖木儿八十多里时发动突袭，后者猝不及防，与其太子、丞相等数十骑逃走，蓝玉追了千多里也没追上。
不久，脱古思帖木儿被部将也速迭尔缢杀，北元太尉蛮子仓卒迎战，失败战死。
此战蓝玉大获全胜，仅投降的北元贵族，就包括脱古思帖木儿次子等64人，太子并公主等119人，吴王、代王、平章等2994人，投降的军士7.7万余人，俘获马4.7万匹、驼4800余头、牛羊10.24万余头、车3000余辆，缴获大量北元宝玺、图书、金银印章等。
第六次北伐虽然给予北元沉重打击，动摇了其行政根基，但百足之虫死而不僵。
那以后，北元丞相咬住、太尉乃儿不花、知院阿鲁帖木儿等继续与明朝为敌，屡为边患。
洪武二十三年正月，朱元璋发动第七次北伐，命晋王朱冈和燕王朱棣，兵分两路北征。
此次出征，仅燕王朱棣小有收获，乘大雪直捣敌营，乃儿不花等人被迫投降，晋王朱冈则连敌人的影子也没见到。
朱元璋对北元最后一次，也就是第八次北伐，发生于洪武二十九年三月。
那一年，情报显示大宁卫（今内蒙古宁城）以北有北元军队活动，朱元璋立即命令燕王朱棣前去搞定。
朱棣在大宁城以北的彻彻儿山碰到元军，一阵猛攻，元军大败，元将孛林帖木儿等数十人被俘，明军继续追击，过程中遇到北元将领哈剌兀，再次打了个大胜仗。
朱元璋虽然先后八次北征，他儿子朱棣继位后又先后五次北伐，但始终未能搞定蒙古残余势力，直到三百多年后，后金多尔衮将整个漠南蒙古纳入后金版图，蒙古帝国才永远消失。